CRPS概述

• 定义与特征
  • 以慢性疼痛为特征的多方面疾病，常影响肢体，症状多样
  • 持续疼痛、多症状表现（肿胀、皮肤改变、运动障碍等）
  • 病因：神经系统异常活动
• 历史沿革
  • 1864年首次描述（灼性神经痛），20世纪初引入反射性交感神经营养不良（RSD），1993年IASP采用CRPS术语
  • 19世纪起源，术语演变（从causalgia到CRPS）
• 分型
  • 传统分类：CRPS I型（无确认神经损伤）、CRPS II型（有记录的神经损伤）
  • 冷热分期：暖期（急性，伴炎症体征）、冷期（慢性，伴萎缩等表现）
  • 时间分类：急性＜3个月（动物模型3-4周），慢性＞3个月或6个月伴并发症（动物模型7-16周）
  • 2023亚型分类：
    • 症状体征领域：血管运动亚型、神经病理性疼痛/感觉异常亚型、“典型CRPS”
    • 客观临床体征：外周炎症亚型、中枢/CNS病理生理亚型、混合亚型
    • 炎症生物标志物：非炎症亚型、血浆细胞因子升高亚型

指南制定方法

• 制定目的
  • 为慢性CRPS诊断和管理提供循证建议，引入慢性阶段特定诊断标准
  • 满足诊断、治疗及研究需求（缺乏慢性CRPS诊断标准）
• 适用对象
  • 参与慢性CRPS管理的医生
• 制定流程
  • 成立多学科专家小组（含科研、临床人员），全面文献回顾，结构化共识过程
• 资金来源
  • 由美国介入性疼痛医师协会（ASIPP）资助，无外部资金
• 利益冲突管理
  • 披露潜在利益冲突，有冲突成员回避相关讨论
• 关键问题
  • 急慢性CRPS临床区别、诊断标准适用性、病史和体检差异、时间依赖特征、文献描述、特定诊断标准定义
• 证据审查
  • 广泛文献回顾，整合其他专业组织建议，基于共识决策
• 遵循标准
  • 遵循医学研究所（IOM）标准，符合国家指南库的可信赖标准（NEATS）
• 证据质量分级
  • 诊断标准不适用GRADE框架
• 效益与危害评估
  • 明确干预措施的潜在效益、负担、风险和危害，并关联建议
• 证据总结
  • 提供相关支持证据总结并关联建议
• 建议特异性
  • 尽可能清晰、具体、明确
• 外部审查
  • 接受外部同行审查，征求利益相关者反馈
• 指南更新
  • 根据证据、政策或相关进展更新

CRPS临床表征

• 疼痛特征
  • 严重、持续、与初始损伤不成比例，多因素（伤害性、神经病理性、伤害感受性）
• 感觉异常
  • 痛觉异常、痛觉过敏、感觉过敏，涉及外周和中枢敏化及感觉处理失调
• 自主神经功能障碍
  • 血管运动异常（皮肤温度和颜色不对称）、泌汗异常（多汗/无汗、水肿）
• 运动和营养症状
  • 运动功能障碍：无力、震颤、肌张力障碍、活动范围减小
  • 营养改变：皮肤、毛发、指甲异常，晚期骨脱矿或骨质疏松
• 交感神经系统参与
  • 神经源性炎症（神经肽介导）、交感维持性疼痛（SMP）、潜在自身免疫成分（自身抗体导致自主神经失调）

急慢性CRPS临床差异及诊断标准适用性

• 现有诊断标准局限性
  • 布达佩斯标准：适用于急性和亚急性CRPS，对慢性CRPS易导致过度或误诊，敏感性高但特异性有限，慢性阶段敏感性可能下降
  • ASIPP标准：更适合诊断慢性CRPS
  • 缺乏慢性CRPS标准化诊断标准，过渡阶段不明确，需研究自然史和可靠标志物
• 布达佩斯标准评估
  • 补充诊断工具：止血带缺血试验（特异性和阳性预测值高于布达佩斯标准）
  • 定量评分工具局限性：缺乏标准化评分系统、依赖主观症状，可用量表辅助评估疼痛和生活质量

CRPS诊断标准发展与鉴别诊断

• 诊断标准发展
  • 过去三十年症状术语标准化，布达佩斯标准成为主流诊断框架，其他工具包括Veldman标准、原始奥兰多标准、Harden-Bruehl标准
  • 布达佩斯标准内容：持续疼痛与诱发事件不成比例；至少三个症状类别有报告症状；至少两个症状类别有观察到的体征；无其他诊断能更好解释症状
  • 布达佩斯标准局限性及Valencia适应方案
• 慢性CRPS鉴别诊断
  • 重新评估诊断，排除其他疾病：周围神经病变、纤维肌痛等
  • 综合评估：影像学和实验室检查排除其他疾病
• 延迟诊断及影响
  • 平均诊断延迟3.9年，导致疼痛、功能障碍和心理困扰
  • 延迟原因：医疗人员意识不足、早期症状隐匿、误诊、记录不足

慢性CRPS诊断框架

一般标准

• 符合布达佩斯标准至少12个月
• 作为排除性诊断
• 与广泛性伤害感受性疼痛综合征区分，区分I型和II型与原发性/继发性伤害感受性疼痛

基于病史标准

• 至少存在五项特定历史特征中的三项（如感觉异常、血管运动异常、汗腺/水肿、运动/营养、对侧过度使用）

体格检查标准

• 一般体格检查：至少存在三项中的两项（如避免使用患肢、感觉异常等）
• 浅表营养变化：至少存在三项中的两项（如皮肤变薄、血管运动和出汗异常等）
• 肌肉骨骼营养变化：三项标准均需存在（如活动范围减小、运动功能障碍等）

可选诊断测试

• 表皮内神经纤维密度（IENFD）评估（皮下神经纤维密度降低）
• 区域骨脱矿影像学证据（患肢骨脱矿）
• 交感神经阻滞阳性反应

实验室与影像学检查

实验室生物标志物

• 炎症相关生物标志物
  • 外周神经源性炎症：SP、CGRP（系统静脉血检测结果有冲突，慢性CRPS中水平可能更高）；MMP-2（局部皮肤活检CRPS肢体水平更高）、MMP-9（与CRPS严重程度正相关）
  • 神经炎症：肽类神经递质参与中枢和外周敏化，CRPS患者特定脑区分布容积比增加，与疼痛严重程度正相关（PET成像临床应用受限）
  • 其他：TNF-α、IL-6、肥大细胞、色氨酸酶、免疫细胞、miRNA
• 其他生物标志物
  • α₁-肾上腺素能受体（α₁-AR）：急性CRPS患者神经束、血管和皮肤中表达更高，可区分疾病阶段
  • 表皮厚度和角质形成细胞增殖：急性CRPS中患侧高于对侧，慢性期降低

神经电生理检查

• 神经传导研究（NCS）和肌电图（EMG）：可发现支持CRPS II型的异常（传导受损或缺失、正锐波、运动单位募集减少等），CRPS I型结果通常正常

影像学检查

• 脑部成像：MRI、fMRI、SPECT可发现慢性CRPS患者中枢神经系统结构和功能改变（如背岛叶、左眶额皮质等灰质体积减少，丘脑皮质连接增强），但成本高、可及性有限
• 肢体成像：MRI区分CRPS与非CRPS病因证据有冲突，不同阶段有不同信号改变；CT和骨闪烁显像评估软组织和骨形态作用有限，慢性期可检测骨改变

治疗建议

多模式策略与个体化治疗

• 多模式策略：物理康复、神经病理性疼痛药物治疗、交感神经阻滞、先进神经调节
• 个体化治疗路径：根据疾病阶段和患者特征定制

急性与慢性期药物治疗

• 治疗策略：多模式方法，结合药物、非药物治疗及心理支持，从非阿片类药物开始，低剂量起始
• 具体药物
  • NSAIDs：常用于一般疼痛管理，但对CRPS效果有限，老年患者使用需谨慎
  • 氯胺酮：可能对保守治疗无效的患者有益，但有精神和分离性副作用
  • α受体调节剂：α1阻滞剂和α2激动剂可减少交感神经刺激和缓解疼痛
  • 双膦酸盐：可减轻CRPS患者疼痛并预防骨降解，作用机制不明
  • 抗惊厥药、抗抑郁药和神经病理性药物：常用但效果有限且不一致
  • 免疫治疗：包括TNFα抑制剂、免疫球蛋白、IL-1拮抗剂和糖皮质激素等，需考虑患者合并症和依从性
    • TNF-α抑制剂：可抑制炎症，治疗需持续至症状性炎症减轻，治疗前需筛查潜伏性结核
    • 沙利度胺/IL-10：沙利度胺可抑制TNFα产生，通过IL-10/β-内啡肽途径缓解疼痛，但有显著风险
    • 免疫球蛋白：可中和促炎性自身抗体，有多种副作用
    • IL-1调节：IL-1受体拮抗剂可治疗痛觉过敏，治疗前需筛查结核
    • 糖皮质激素：可靶向炎症途径，但有代谢副作用和其他并发症，长期治疗不推荐

免疫治疗临床研究和试验

• 血浆置换：对小纤维丢失和感觉缺陷明显的患者疼痛减轻最大，无不良反应报告
• 小鼠研究：IL-1介导机制，IL-1受体拮抗剂可减轻免疫介导的疼痛行为和胶质细胞激活
• 低剂量IVIG治疗：对长期CRPS患者无显著持久的疼痛缓解效果
• 被动转移自身免疫研究：IgM自身抗体与痛觉活动有关，靶向IgM可能是新治疗方法

急性与慢性期介入治疗

• 疼痛性质区分：区分伤害性、神经病理性疼痛，以及交感神经介导疼痛（SMP）和交感神经独立疼痛（SIP），常用交感神经阻滞评估
• 常用阻滞方法：上肢SMP用星状神经节阻滞（SGB）和胸交感神经阻滞（TSB），下肢用腰交感神经阻滞（LSB）
• 阻滞效果判断：SGB出现霍纳综合征、患肢温度升高、功能改善和疼痛缓解；SIP特点为温度升高但无相应疼痛或功能改善
• 研究结果：SGB可能减轻CRPS患者疼痛，但需更多高质量RCT；交感神经节阻滞与有意义的疼痛缓解相关

行为治疗

• CRPS与心理因素关系：复杂且不明，缺乏共识
• 行为干预需求：高质量研究迫切
• 早期干预证据：减少焦虑改善预后
• 行为服务利用不足：指南缺乏具体指导，临床实践转诊差异大
• 应用建议：现有证据支持早期纳入，需进一步研究与推广

长期CRPS患者处理

• 慢性特征发展影响因素：初始损伤严重程度、早期干预及时性和有效性、个体特征
• 早期积极治疗重要性：降低进展为慢性风险

结论与总结

• 首次提出结构化、时间敏感的慢性CRPS诊断标准，提高诊断准确性，指导治疗策略，改善临床结局，促进相关研究
• 急性与慢性CRPS临床区分明确，但慢性CRPS诊断标准待进一步明确
• 需进一步研究的方向：精准诊断标准、急慢性转化机制、提高诊断准确性与管理有效性